多部未華子さんの名前を全国区へ押し上げた決定打が、2005年公開のSFヒューマンドラマ映画『HINOKIO』です。心に深い傷を負いロボットを介して登校する少年サトルと心を通わせる男勝りな少女・工藤ジュン役を演じました。応募総数1,000人を超える大規模オーディションを実力で勝ち抜いたこの作品で、映画関係者から絶賛を浴びることになります。
同年に公開された青春映画『青空のゆくえ』での瑞々しい演技も相まって、第48回ブルーリボン賞新人賞を受賞。当時16歳にして、日本映画界のホープとして確固たる地位を確立しました。
その後も2007年のTBS系ドラマ『山田太郎ものがたり』で連続ドラマのヒロイン役をコミカルに好演し、お茶の間の人気を獲得。そして2009年には、NHK連続テレビ小説『つばさ』でヒロイン・玉木つばさ役に抜擢されます。「平成生まれ初の朝ドラヒロイン」として重圧を背負いながらも、半年間の長丁場を見事に完走し、国民的女優としての階段を一気に駆け上がりました。