『からくりサーカス』のアニメ化にあたり、アニメファンの間で真っ先に注目されたのが「あまりにも豪華すぎるキャスト陣」です。過酷な運命に立ち向かう人間たちと、永い時を生きる自動人形（オートマータ）たちの壮絶な戦いを描き出すため、声優界の第一線を走り続ける実力派が惜しみなく投入されました。
物語の中核を担う主要キャラクターと担当声優の一覧は以下の通りです。
【主要キャラクター・声優一覧】
・才賀勝：植田千尋
・加藤鳴海：小山力也
・しろがね（エレオノール） / フランシーヌ / アンジェリーナ：林原めぐみ
・ギイ・クリストフ・レッシュ：櫻井孝宏
・フェイスレス（白金 / 才賀貞義）：古川登志夫
・阿紫花英良：朴璐美
・ジョージ・ラローシュ：津田健次郎
・ルシール・ベルヌイユ：朴璐美（若年期）/ 佐沢まゆみ
・梁剣峰（リャン・チャンフォン）：宝亀克寿
・梁明霞（リャン・ミンシア）：南條愛乃
・パンタローネ：中田譲治
・アルレッキーノ：福山潤
・コロンビーヌ：悠木碧
・ドットーレ：大友龍三郎
敵対する「最古の四人」に中田譲治氏や福山潤氏、悠木碧氏を配置し、脇を固める殺し屋・阿紫花役に朴璐美氏、アメリカのしろがね・ジョージ役に津田健次郎氏を迎えるなど、劇場版大作アニメと見紛うほどの重厚な布陣が敷かれました。
